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Bisphosphonate - Anwendung in der Pädiatrie

 

F. Rauch1,2, E. Schönau2, F. H. Glorieux1

 

1Genetics Unit, Shriners Hospital for Children and Depts of Surgery and Human Genetics, McGill University, Montreal, Quebec, Kanada

2Universitäts-Kinderklinik; Köln

 

 

Federführender Autor: Dr. Frank Rauch; Genetics Unit, Shriners Hospital; 1529 Cedar Avenue; Montreal, Quebec H3G 1A6, Kanada. Tel +1-514-842-5964. Fax +1-514-842-5581. E-mail frauch@shriners.mcgill.ca

 

Zusammenfassung

Medikamente aus der Klasse der Bisphosphonate sind sehr wirksame Inhibitoren der Knochenresorption, die in jüngster Zeit zunehmend auch in der Pädiatrie Verwendung finden. Bisher beschriebene Einsatzgebiete sind die Akuttherapie von Hyperkalzämiezuständen und die Dauertherapie von Erkrankungen, welche mit erniedrigter Knochenmasse (Osteogenesis imperfecta, idiopathische juvenile Osteoporose, sekundäre Osteoporose) oder erhöhtem Knochenumsatz (Hyperphosphatasie, fibröse Dysplasie) einhergehen. Am besten dokumentiert ist die Wirksamkeit von Bisphosphonaten bei der Therapie der Osteogenesis imperfecta, wo sie die Frakturrate verringern und die Mobilität deutlich verbessern können. Wenn auch die bisherigen Erfahrungen sehr ermutigend sind, bleibt doch der nicht ausreichend bekannte Einfluß einer Dauertherapie auf die Knochenentwicklung weiterhin der kritischste Punkt in der pädiatrischen Anwendung. Daher sollte derzeit die Therapie von Kindern mit Bisphosphonaten auf spezialisierte Zentren beschränkt bleiben.

 

Schlüsselwörter: Bisphosphonate, Knochenstoffwechsel, metabolische Osteopathien, Osteogenesis imperfecta

 

Bisphosphonates - Pediatric Use

Summary

Bisphosphonates are a class of potent inhibitors of bone resorption which are increasingly used in pediatrics. Potiential applications tested so far include short term treatment of hypercalcemia and continuous therapy in disorders with decreased bone mass (osteogenesis imperfecta, idiopathic juvenile osteoporosis, secondary osteoporosis) or increased bone turnover (hyperphosphatasia, fibrous dysplasia). The efficacy of bisphosphonates is best documented in the treatment of osteogenesis imperfecta, where they were shown to decrease fracture rate and to increase mobility. While these results are very encouraging, very little is known on the effect of long term bisphosphonate treatment on bone development. This remains the most critical aspect of their use in pediatrics. Therefore, pediatric use of bisphosphonates should at present be limited to specialised centers.

 

Key words: Bisphosphonates, Bone turnover, Metabolic osteopathy, Osteogenesis imperfecta

 

Einleitung

Störungen des Knochenstoffwechsels sind im Kindes- und Jugendalter selten, können jedoch die körperliche Entwicklung schwer beeinträchtigen. Für viele dieser Erkrankungen ist keine medizinische Therapie mit nachgewiesener Wirksamkeit verfügbar. Dagegen sind bei Erwachsenen metabolische Osteopathien wie Osteoporose und Morbus Paget relativ häufig und werden in zunehmendem Maße mit Bisphosphonaten therapiert (1). Hierbei handelt es sich um eine Wirkstoffklasse mit starker inhibitorischer Wirkung auf die Knochenresorption. In jüngster Zeit mehren sich vielversprechende Berichte über den Einsatz von Bisphosphonaten auch in der Pädiatrie. Diese Übersicht beschreibt einige für die praktische Anwendung dieser Medikamente relevante Grundlagen und faßt die bisherigen Erfahrungen mit ihrem Einsatz bei Kindern und Jugendlichen zusammen.

 

 

Pharmakologie und Wirkungsweise

Bisphosphonate haben ein vom Pyrophosphat abgeleitetes Grundgerüst, wobei das Sauerstoffatom zwischen den Phosphoratomen durch Kohlenstoff ersetzt wurde (Abb. 1). Die Mitglieder der Bisphosphonatfamilie unterscheiden sich in den Seitengruppen dieses Kohlenstoffatoms (2). Das erste in der klinischen Praxis verwendete Bisphosphonat war Etidronat, bei dem R1 aus einer Methylgruppe besteht. Die heute gebräuchlicheren Bisphosphonate Pamidronat und Alendronat enden in R1 mit einer Aminogruppe und werden daher in der Literatur auch als Aminobisphosphonate bezeichnet (Tabelle 1).

Bisphosphonate haben grundsätzlich zwei verschiedene biologische Wirkungen auf den Knochen (3): Aufgrund ihrer physiko-chemischen Eigenschaften beeinträchtigen sie in hohen Konzentrationen direkt die Mineralisation. Daher wurde Etidronat gelegentlich eingesetzt, um ektope Kalzifizierung bei Myositis ossifikans zu verhindern (4). Allerdings wird dabei auch die physiologische Mineralisation beeinträchtigt, was klinisch als Osteomalazie und (bei noch offenen Wachstumsfugen) als Rachitis in Erscheinung tritt (2). Die zur Hemmung der Mineralisation führende Dosis ist bei allen bisher untersuchten Bisphosphonaten ähnlich. Heute werden Bisphosphonate jedoch fast ausschließlich dazu verwendet, die Knochenresorption zu hemmen. Dieser Effekt konnte bei den neueren Wirkstoffen deutlich verstärkt werden, so daß deren therapeutische Breite wesentlich größer ist (3).

Obwohl Bisphosphonate nur schlecht intestinal absorbiert werden (etwa 1% der oralen Dosis) (5), liegen oral applizierbare Präparationen vor. Intravenös verabreicht haben Bisphosphonate eine kurze Plasma-Halbwertzeit (1-2h), da sie sehr schnell an die Hydroxyapatitkristalle der Knochenoberfläche binden. Der nicht an Knochen fixierte Anteil wird unverändert über die Nieren ausgeschieden, weshalb Weichteilgewebe nur kurzzeitig meßbaren Konzentrationen von Bisphosphonaten ausgesetzt sind (5). Die Bindung an kalzifiziertes Gewebe ist so schnell und spezifisch, daß einige mit Technetium markierte Bisphosphonate in der Knochenszintigraphie verwendet werden (3).

Bisphosphonate binden bevorzugt an den Stellen der Knochenoberfläche, die in Resorption begriffen sind (6). Der in das Knochenmineral eingebaute Anteil bleibt praktisch irreversibel gebunden und wird erst im Rahmen osteoklastärer Resorption wieder freigesetzt. Daher kann die biologische Halbwertszeit bei Erwachsenen über 10 Jahre betragen (5). Im Kindesalter liegen keine Daten vor, doch ist aufgrund des sehr viel höheren Knochenumsatzes mit einer entsprechend schnelleren Elimination zu rechnen.

Wie bereits erwähnt, sind die molekularen Wirkungsmechanismen der Bisphosphonate im einzelnen noch nicht bekannt (3). Es steht jedoch fest, daß sie die Knochenresorption durch zelluläre Mechanismen inhibieren und nicht wie ursprünglich angenommen durch Veränderung der Eigenschaften mineralisierter Knochensubstanz (3). Bisphosphonate vermindern Anzahl und Aktivität der Osteoklasten (7). Da beim sog. Remodelling (Knochenumsatz ohne Änderung der äußeren Knochenform) Osteoblasten nur dort tätig werden, wo vorher Substanz resorbiert wurde, nimmt auch die Aktivität des Osteoblastensystems ab, sofern sie dem Remodelling dient (3). Im Gegensatz zum Remodelling arbeiten Osteoblasten und Osteoklasten beim Modelling (Veränderung der äußeren Knochenform) räumlich getrennt. Daher kann z. B. die Knochenbildung an der Außenseite von langen Röhrenknochen trotz Hemmung der Osteoklasten an der Kortikalisinnenseite fortschreiten. Entsprechend nimmt am wachsenden Knochen unter Therapie mit Bisphosphonaten die Kortikalisdicke zu (8).

 

 

Klinische Anwendungen

Die bisher veröffentlichten Berichte über die Behandlung pädiatrischer Patienten mit Bisphosphonaten umfassen weniger als 200 Fälle (zum Vergleich: bis 1996 wurden weltweit etwa 475000 Erwachsene allein mit Alendronat behandelt (9)). In den veröffentlichten Berichten wurden Bisphosphonate zur Akut- oder Langzeittherapie vor allem in drei pathophysiologisch unterschiedlichen Situationen eingesetzt: In Hyperkalzämiezuständen, bei verringerter Knochenmasse und bei erhöhtem Knochenumsatz (Tabelle 2).

 

Akuttherapie

Hyperkalzämie

Bisphosphonate hemmen schnell und zuverlässig die Knochenresorption, wodurch der Zustrom von Kalzium (und Phosphor) vom Knochengewebe ins Blut herabgesetzt wird. Dieser Effekt läßt sich zur Behandlung von Hyperkalzämie ausnutzen. In der Tumor-assoziierten Hyperkalzämie Erwachsener gelten Bisphosphonate mittlerweile als Medikamente der ersten Wahl (2). In einigen Fällen wurden Bisphosphonate auch bei Kindern erfolgreich zur Behandlung von Hyperkalzämiezuständen eingesetzt. Die auslösenden Ursachen waren dabei Malignome (10-14), Immobilisation (15-20), Knochenmarktransplantation bei Osteopetrose (21), Nieren- und Lebertransplantation bei primärer Oxalose (22). In diesen Fällen wurde ausnahmslos i. v. Pamidronat eingesetzt. Abhängig vom Dosierungsschema wird von einem deutlichen Absinken des Serumkalziums innerhalb von Stunden bis Tagen berichtet.

 

Langzeittherapie

Verringerte Knochenmasse

Die umfangreichsten Erfahrungen mit Bisphosphonattherapie im Kindesalter liegen bei Erkrankungen vor, die mit einer zu niedrigen Knochenmasse (Osteoporose) einhergehen. Osteoporose kann als eigenständige Erkrankung auftreten, oder als Sekundärfolge anderer Krankheiten oder deren Therapie entstehen.

Osteogenesis imperfecta (OI): OI ist die häufigste Form der primären Osteoporose im Kindesalter. Durch einen genetischen Defekt (häufig in einer der beiden Molekülketten von Kollagen Typ I) sinkt die Sekretionsleistung der Osteoblasten (23); der Aufbau organischer Knochenmatrix ist gestört. Das klinische Spektrum ist sehr breit und reicht von nur gering erhöhter Knochenfragilität bis zum fast vollständigen Fehlen von mineralisiertem Knochen mit perinataler Letalität (24).

In den letzten 10 Jahren sind eine Reihe von Fallbeschreibungen erschienen, die einen positiven Effekt von Bisphosphonaten auf den Verlauf von OI dokumentieren (zusammengestellt in (25)). Diese Einzelbeobachtungen gaben Anlaß zu einer größer angelegten systematischen Beobachtungsstudie (8). 30 OI Patienten von 3 bis 16 Jahren und schwerem Krankheitsverlauf erhielten in 4-monatlichen Intervallen intravenös Pamidronat verabreicht. Nach dem ersten Therapiezyklus verschwanden die für schwere OI Formen typischen Knochenschmerzen innerhalb weniger Wochen und der Muskeltonus nahm zu. Die Therapie wurde vor allem deshalb alle 4 Monate verabreicht, weil die Patienten bei längeren Intervallen wieder über zunehmende Knochenschmerzen und Kraftlosigkeit klagten. Langfristig stieg die vorher stagnierende Flächenknochendichte der Lendenwirbelsäule deutlich an (Abb. 2). Die Kortikalisdicke nahm zu, keilförmige oder komprimierte Wirbelkörper begannen sich wieder aufzurichten (Abb. 3). Trotz deutlich erhöhter körperlicher Aktivität (und den damit verbundenen Frakturrisiken) nahm die Frakturrate um 65% ab. Das Behandlungsergebnis scheint nach den bisherigen Erfahrungen noch besser zu sein, wenn die Therapie bereits in den ersten zwei Lebensjahren begonnen wird (26). Mittlerweile werden über 100 Kinder und Jugendliche mit OI seit bis zu 6 Jahren nach dem gleichen Therapiekonzept behandelt. Ein objektivierbarer Behandlungserfolg verschiedenen Ausmaßes findet sich bei allen Patienten (röntgenologisch, Flächenknochendichte, Muskelkraft). Der subjektive Therapiegewinn mag daran abzulesen sein, daß bei keinem dieser Patienten die Therapie auf eigenen Wunsch oder den der Eltern beendet wurde. Wie lange die Behandlung fortgeführt werden sollte, ist derzeit aber noch unklar.

Die zyklische intravenöse Therapie mit Pamidronat ist die erste medikamentöse Intervention, die den klinischen Verlauf von OI deutlich verbessert. Dies mag überraschen, da die Krankheitsursache -eine genetisch bedingte Synthesestörung des Osteoblasten- nicht beeinflußt wird. Eine mögliche Erklärung besteht darin, daß Pamidronat die 'Osteoblasteninsuffizienz' durch Inhibition der Knochenresorption teilweise kompensiert (27). Somit wird die Aufgabe der Osteoblasten erleichtert, einen für die mechanischen Belastung adäquaten Knochen aufzubauen. Da der Knochen stabiler wird und Knochenschmerzen verschwinden, kann zudem schneller Muskulatur aufgebaut werden, was durch erhöhte mechanische Stimulation die Knochenbildung weiter unterstützt (28). Deswegen sind konsequente Physiotherapie und Ermutigung zu körperlicher Betätigung (unter Vermeidung von Kontaktsportarten!) ein unverzichtbarer Bestandteil des Therapiekonzepts (8).

Idiopathische juvenile Osteoporose: Dies ist eine erworbene Form der primären Osteoporose, die mit einer vorübergehend stark erniedrigten Osteoblastenfunktion einhergeht (29). Die Seltenheit der Erkrankung, ihr sehr variabler Verlauf und die Tendenz zur Spontanheilung machen es schwierig, die Wirksamkeit einer medikamentösen Behandlung zu objektivieren. In einzelnen Fällen wurde ein kausaler Zusammenhang zwischen Therapie mit Pamidronat und Verbesserung des klinischen Bildes postuliert (25,30,31).

Sekundäre Osteoporose: In einer Studie über Kinder mit chronischer juveniler Arthritis hatte Clodronat einen positiven Effekt auf die volumetrische Knochendichte (32). Fallberichte sind weiterhin erschienen über die erfolgreiche Therapie von Osteopenie in der Folge von Zerebralparese (33) und chronischer Neutropenie (18).

Ein potentiell wichtiges Einsatzgebiet für Bisphosphonate könnte in Zukunft auch in der Pädiatrie die Vermeidung und Therapie des Knochenverlusts durch Kortikosteroide werden. Allerdings wurde für diese Indikation die Wirksamkeit von Bisphosphonaten bei Kindern bisher nicht nachgewiesen, wenn auch in Einzelfällen von gutem Therapieerfolg berichtet wurde (34). Bei Erwachsenen können Bisphosphonate zur sowohl zur Therapie als auch zur Prävention von Knochenverlust unter Kortikosteroiden eingesetzt werden (35,36).

 

Erhöhter Knochenumsatz

Bisphosphonate binden bevorzugt an Skelettabschnitten mit hohem Knochenumsatz (3). Daher reduzieren sie mit großer Effektivität pathologisch erhöhten Knochenmetabolismus. Bei Kindern sind Krankheiten mit pathologisch erhöhtem Knochenstoffwechsel sehr selten.

Die familiäre Hyperphosphatasie ist durch eine generalisierte Beschleunigung des Knochenstoffwechsels charakterisiert (37). In einigen Fällen führte die Therapie mit Bisphosphonaten zu einer biochemischen und klinischen Verbesserung (37-39).

Lokalisiert erhöhter Knochenumsatz findet sich bei der fibrösen Dysplasie. Die Krankheit wird durch somatische Mutationen im Gs-alpha Gen verursacht, welche zur Aktivierung von Osteoblasten führen (40,41). Obwohl also primär eine Überaktivität der Osteoblasten zugrundeliegt, kann der Prozeß offenbar durch Bisphosphonate beeinflußt werden. Die bei ausgeprägtem Befall erhöhten systemischen Marker des Knochenstoffwechsels können mit i. v. Gaben von Pamidronat normalisiert werden (42,43). Knochenschmerzen nehmen deutlich ab, und bei einigen (erwachsenen) Patienten wurde ein Auffüllen lytischer Knochenläsionen beobachtet (42).

 

Sonstige Einsatzgebiete

Beim M. Gaucher könnte erhöhte Osteoklastenaktivität in der Umgebung von Gaucher-Zellen bei der Ätiologie der rezidivierenden 'Knochenkrisen' beiteiligt sein (44). Langzeitbehandlung mit oral verabreichtem Pamidronat senkte bei 5 Jugendlichen die Häufigkeit von Knochenkrisen (45).

Bisphosphonate werden bei Erwachsenen zur Behandlung von osteolytischen Knochenmetastasen eingesetzt (46). Sie reduzieren außerdem die Häufigkeit von Knochen- und Weichteilmetastasen bei Brustkrebs (47). Ob Bisphosphonate den Verlauf von malignen Erkrankungen im Kindesalter beeinflussen können, ist bisher nicht bekannt.

 

 

Nebenwirkungen

Die kurzfristige Verträglichkeit von Bisphosphonaten ist im allgemeinen gut, schwerwiegende Nebenwirkungen sind bei sachgerechter Anwendung sehr selten. Der kritischste Punkt ihrer Anwendung im Kindesalter ist jedoch sicherlich der noch nicht ausreichend bekannte langfristige Einfluß auf die Knochenentwicklung (48).

 

Akute Nebenwirkungen

Bei Kindern kommt es in fast 90% der Fälle am Tag nach der ersten Pamidronatinfusion zu Fieber mit grippeähnlichen Symptomen, der sog. 'Akutphasereaktion' (8,49). Dabei kann das C-reaktive Protein ansteigen, häufig sinken Lymphozyten, Granulozyten und Thrombozyten leicht ab (50,51). Dieser Effekt könnte auf erhöhte Plasmakonzentrationen von Interleukin-6 und Tumornekrosefaktor alpha zurückzuführen sein (51). Die Symptome sind selbstlimitierend (1-2 Tage) und treten bei nachfolgenden Infusionen in der Regel nicht mehr auf (8). Trotzdem scheint es angesichts absinkender Lymphozyten- und Granulozytenzahlen und in vitro nachgewiesener Hemmung verschiedener Immunfunktionen durch Bisphosphonate (52) nicht ratsam, während florider Infekte Pamidronatinfusionen zu verabreichen.

Nach Infusion von Bisphosphonaten sinken die Serumspiegel von Kalzium und Phosphor innerhalb weniger Stunden deutlich ab (8). Das Gesamtkalzium im Serum fällt dabei oft auf Werte zwischen 1.8 und 2.0 mmol/l. Dies kann mit einem positiven Chvostek-Zeichen einhergehen, führt aber beim ausreichend mit Vitamin D versorgten Kind in aller Regel zu keinen klinischen Symptomen. Bei einer oralen Kalziumzufuhr um 1 g/d normalisiert sich das Serumkalzium innerhalb von 2 bis 4 Wochen (8). Durch den Abfall des Serum-Kalziums wird kurzfristing die Sekretion von Parathormon stimuliert. Langfristig sind die Parathormonspiegel aber meist unverändert.

Bei schneller, hochkonzentrierter intravenöser Gabe von Pamidronat entstehen im Blutkreislauf unlösliche Komplexe (3), was zum akuten Nierenversagen führen kann (53). Daher ist es wichtig, Pamidronat in nicht weniger als 250 ml isotonischer Kochsalzlösung zu verdünnen und die Infusion langsam zu verabreichen (über 3 bis 4 Stunden).

Im Zusammenhang mit Pamidronatinfusionen sind bei Erwachsenen in seltenen Fällen transitorische okuläre Nebenwirkungen wie Konjunktivitis, Episkleritis und Uveitis aufgetreten (54).

Aminobisphosphonate können bei oraler Applikation schwerwiegende gastrointestinale Irritationen, insbesondere Ösophagitis, auslösen, wenn sie nicht korrekt eingenommen werden (9,49). Dazu gehört die Einnahme auf nüchternen Magen, zusammen mit mindestens 180 ml Wasser. In den 30 Minuten nach der Einnahme muß der Oberkörper in einer vertikalen Stellung verbleiben (9). Bei jungen Kindern und manchen Schwerbehinderten ist daher die orale Anwendung nicht möglich.

 

Langfristige Nebenwirkungen

Da Bisphosphonate den Knochenmetabolismus reduzieren, könnte die Gefahr bestehen, sowohl das Längenwachstum als auch das Modellieren der äußeren Knochenform zu beeinträchtigen. In der Tat treten diese Effekte auf, wenn wachsende Ratten hochdosiert Bisphosphonate erhalten (55,56). In der bisher größten Studie über Bisphosphonattherapie im Kindesalter (8,26) war jedoch bei Kindern mit OI das Längenwachstum unter Behandlung nicht beeinträchtigt, sondern nahm tendenziell sogar zu. Dies deckt sich mit den Erfahrungen aus einer kleineren Serie (25).

Übersupprimierung des Knochenstoffwechsels durch Dauertherapie in sehr hoher Dosierung führt im Tierversuch zu einem Osteopetrose-ähnlichen Bild mit erhöhter Knochenfragilität (57,58). Diese Effekte werden bei niedriger Dosierung nicht beobachtet (56,59). Bei Kindern wurde diese potentielle Nebenwirkung bislang nicht beschrieben.

Im wachsenden Skelett entwickeln sich unter Behandlung mit Bisphosphonaten an der Grenze zwischen Epiphysenfuge und Metaphyse röntgendichte Zonen (8,60). Wird die Therapie zyklisch i. v. verabreicht, erscheinen diese Zonen als dünne metapysäre Linien, welche sich mit fortschreitendem Wachstum von der Epiphysenfuge zu entfernen scheinen (Abb. 4) (8). Bei oraler Dauertherapie entsteht hingegen ein sich kontinuierlich verbreiterndes metaphysäres Band (60). Diese radiologischen Veränderungen bleiben einige Jahre lang erkennbar und scheinen die Knochenstabilität nicht zu beeinträchtigen.

Bisphosphonate der ersten Generation hatten eine geringe therapeutische Breite, so daß gelegentlich die Knochenmineralisation beeinträchtigt wurde. Diese Nebenwirkung ist bei neueren Bisphosphonaten selten (2). Allerdings findet sich in der Literatur der häufig zitierte Fall eines 13 Jahre alten Jungens mit polyostotischer fibröser Dysplasie, der unter Therapie mit Pamidronat Rachitis und Osteomalazie entwickelte (42). Ob ein kausaler Zusammenhang mit der Therapie bestand, ist aber unklar, da Hypophosphatämie und Mineralisationsdefekte auch im Rahmen der fibrösen Dysplasie auftreten (61).

Über die langfristigen Folgen einer im Kindesalter durchgeführten Bisphosphonattherapie gibt es kaum veröffentlichte Daten. Im Shriners Hospital (Montreal, Kanada) werden derzeit mehr als 150 Kinder und Jugendliche mit Pamidronat behandelt. In einem Behandlungszeitraum von bis zu sechs Jahren wurden bisher keine klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen auf das Skelettsystem beobachtet. Bei keinem Patienten mußte die Behandlung wegen Nebenwirkungen beendet werden.

Die bisherigen Erfahrungen lassen also auf eine gute Verträglichkeit von Bisphosphonaten auch im Kindesalter schließen, doch ist eine endgültige Beurteilung anhand der wenigen vorliegenden Daten nicht möglich. Daher dürfen in Nordamerika Bisphosphonate zur Zeit nur im Rahmen von genehmigten Studien an Kinder verabreicht werden.

 

 

Praktische Durchführung der Therapie

Pädiatrische Richtlinien für die Therapie mit Bisphosphonaten gibt es bislang nicht. Daher findet sich in der Literatur eine Vielzahl unterschiedlicher Therapieregimes, was verallgemeinernde Aussagen über Behandlungserfolg und etwaige Nebenwirkungen wesentlich erschwert.

Bisher wurde nur eine Studie veröffentlicht, die mehr als 10 einheitlich behandelte Patienten umfaßt (8). Tabelle 3 zeigt eine leicht vereinfachte Fassung des verwendeten Therapieprotokolls, das sowohl zur Behandlung von OI (8,26) als auch der fibrösen Dysplasie verwendet wird (43). Jeder Therapiezyklus wird während eines dreitägigen stationären Aufenthalts verabreicht.

Besonders erwähnenswert ist, daß dieses Protokoll vor Therapiebeginn eine Knochenbiopsie vorsieht, sofern keine Kontraindikationen bestehen. Die histologische und histomorphometrische Untersuchung der Biopsie dient einerseits der Diagnosesicherung und ermöglicht andererseits, später Wirkungen und evtl. Nebenwirkungen auf das Skelettsystem zu charakterisieren. Die Aussagekraft indirekter Analysen von Knochenmasse und -Metabolismus ('Knochendichte', Serum- und Urinmarker des Knochenstoffwechsels) ist im Kindesalter aufgrund methodologischer Probleme begrenzt (62,63). Dennoch können diese indirekten Methoden zur Abschätzung des Therapieergebnisses nützliche Informationen liefern. Zur Bestimmung der 'Knochendichte' sind grundsätzlich Techniken wünschenswert, die nicht von Knochengröße und -Form beeinflußt werden.

Während eines Therapiezyklus sind besonders Serum-Kalzium und Phosphor zu überwachen und gegebenenfalls oral zu substituieren. Die Urinausscheidung von Kalzium sinkt am dritten Tag der Therapie meist auf Null. Der im Urin bestimmbare Knochenresorptionsmarker 'N-terminales Telopeptid von Kollagen Typ I ' fällt während des ersten Therapiezyklus typischerweise um 50 bis 80% ab (Abb. 2). Die alkalische Phosphatase sinkt meist um 15-20%.

 

 

Schlußfolgerungen

Bei verschiedenen pädiatrischen Knochenerkrankungen konnten mit Bisphosphonaten vielversprechende Resultate erzielt werden. Jedoch sind die bisherigen Erfahrungen meist auf Einzelfälle oder Gruppen von wenigen Patienten beschränkt. Am besten dokumentiert ist die Wirksamkeit von Bisphosphonaten bei der Therapie der Osteogenesis imperfecta. Auch diese Ergebnisse basieren aber lediglich auf unkontrollierten Verlaufsbeobachtungen. Daten aus einer vor kurzem begonnenen plazebokontrollierten Doppelblind-Studie mit oral verabreichtem Alendronat werden erst in einigen Jahren verfügbar sein.

Viele andere potentielle pädiatrische Indikationen für Bisphosphonate sind wahrscheinlich zu selten oder die Krankheitsbilder zu heterogen, als daß ein einzelnes Zentrum den Therapieeffekt objektivieren könnte. Hierfür sind Multizenterstudien unerläßlich.

Für die praktische Anwendung von Bisphosphonaten in der Pädiatrie besteht eine Reihe von offenen Fragen: Gibt es langfristige Nebenwirkungen? Welches Präparat soll verwendet werden? Ist intravenöse oder orale Therapie vorzuziehen? Mit welchem Dosierungsschema? Wie lange kann und soll die Therapie bei angeborenen, bzw. chronischen Zuständen durchgeführt werden? Solange über diese Punkte keine Klarheit herrscht, sind Bisphosphonate in der Kinderheilkunde als experimentelle Therapieform zu betrachten. Ihre Anwendung sollte daher vorerst auf spezialisierte Zentren beschränkt bleiben.

 

 

Danksagungen

Diese Arbeit wurde unterstützt von den Shriners of North America und durch DFG Stipendium Ra 803/1-1.

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